康拉德·哈爾·沃丁頓—遲來的聚光燈？

康拉德·哈爾·沃丁頓(Conrad Hal Waddington)是1930至1950年代首屈一指的胚胎學家與遺傳學家，他是一個不折不扣的20世紀博物學家，研究涵蓋古生物學、族群遺傳學、發育遺傳學、生化胚胎學與理論生物學。第二次世界大戰前，沃丁頓主要對胚胎學感興趣，尤其是想設法找出在作用於胚胎發育早期的誘導因子，接著他轉向研究遺傳學，特別是以發育學的角度切入。他最為人所知的莫過於「表徵遺傳地景說(epigenetic landscape)」及「遺傳同化(genetic assimilation)」的觀念。本文將依照時序大致回顧沃丁頓的生平及研究，並對較為重要的主題稍微多加著墨，試圖從中找尋解決現今生物學難題的方法。

胚胎學：脊椎動物的組織原(organizer)
1929年沃丁頓受聘於劍橋附近頗具聲望的史澄威斯實驗室(Strangeways Laboratory)，除了是菊石和科學史的專家，他也精通促使漢斯·斯佩曼(Spemann)與希爾德·曼格德(Mangold)於1924年發現「組織原」的德國近代的胚胎研究。組織原是出現在兩生類早期胚胎一個區塊，若將其移植到該胚胎的腹側區域，能誘導生成第二個胚軸(embryonic axis)(也就是說，能產生第二個完整的軀幹)，而沃丁頓於1930年代發表一系列論文，證實哺乳類及鳥類的確也有組織原。在高等脊椎動物中，主要體軸(body axis)是在胚胎早期由一群稱為原條(primitive streak )的細胞聚集而成，在原條的前方有一個稱為亨森氏結(Hensen’s node)的區域，沃丁頓指出，將鴨子的亨森氏結移植到雞的早期胚胎(胚盤期)能夠誘發第二個體結的生成。他最有名的莫過於鴨子胚胎的實驗，實驗中他將兩胚盤面對面排列，可以看到各自的亨森氏結會誘導接鄰胚盤中的原條。他也證明來自雞胚胎的亨森氏結能夠誘導兔子胚胎生成第二體軸，說明源自不同階層脊椎動物森氏結的組織原訊號皆是相同的。此時沃丁頓另一項主要的工作為和约瑟夫與德蘿西·尼達姆(Joseph and Dorothy Needham)合作研究組織原的化學本質。卻因知識及設備上的不足而無疾而終，直到1980年代，組織原誘導因子才終於被證實是轉化生長因子-β(transforming growth factor-β)和纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor families)。

遺傳學與發育
儘管沃丁頓於1930年代投注大量心血在胚胎學研究，他對遺傳學還是十分感興趣。1940年，沃丁頓最具影響力的著作《組織原與基因》Organisers and Genes出版問世，書中他花了極長的篇幅討論「勝任性(competence)」—細胞或組織對誘導訊號的反應能力—的重要。沃丁頓對於誘導因子和基因這兩者間類似的質性決策感到十分著迷。譬如說，如果沒有神經誘導因子，兩生類胚胎的外胚層會發育成表皮，反之則會發育成神經上皮；若果蠅帶有aristapedia基因(同源異型基因的一種，突變會造成身體的一部分變形)的野生型對偶子，則它的觸角(位於頭部用於感知的附屬物)上會生成端刺(位於觸角末梢的剛毛)，但如果帶有的是突變的對偶子，觸角則會變成末梢足節。為解釋這樣的現象，沃丁頓將發預想成由基因控制的一連串分支決策(branching decision)，在《組織原與基因》中，他也第一次提出「表徵遺傳地景」的想法，以此描述發育過程中決策的過程。

【表徵遺傳地景】 這可能是沃丁頓最為人知的學說，在他第二本亦極具影響力的著作《基因策略》The Strategy of the Genes中有詳細的說明。把地景想成是供球滾動的表面，在不同位置存在岔路，導向不同途徑，所以球一路做著二擇一的選擇滾至最低點；如果把球看做是胚胎中的細胞，在每一個發育過程的二岔口，胚胎誘導因子或(和)賀爾蒙基因將推動它滾向其中一條路徑。在《基因策略》中，沃丁頓明確的說明，地景代表的是鑲嵌於象徵細胞代謝的多維空間—一個由無數座標軸構成的空間，每個軸代表細胞中各種物質的不同濃度—中的一個表面，而路徑就是細胞允許通行的軌道(chreodes)，在現實中，路徑並不會是二維的表面，用這個形式表示只是為了能在頁面上呈現。更驚嘆的是，沃丁頓呈現出地景「下層」的樣子：基因是釘在地面的樁，各自由牽索連接到構成地景的張網，每個基因有其量性效應，相互交織成一片地景。而從牽索的編排也可以看出，可能單靠某些基因就能使地景的樣貌改變，如果這些基因突變而失去活性，將會造成發育路徑的間斷式改變，所稱無疑就是同源異型基因—沃丁頓在果蠅研究中交手過的aristapedia。要注意的是，地景說融合了沃丁頓的發育學觀念，為此他創造了一些新名詞：路徑稱為「chreodes」；而「渠道化(canalization)」指的是，在某個域值之下，任何遺傳改變或是環境干擾都會被緩衝抵銷，不會影響路徑，但當超出這個域值，細胞就會躍入比鄰途徑。

戰後時期
第二次世界大戰期間，沃丁頓服務於皇家空軍海防總隊(Royal Air Force Coastal Command)，利用「運籌學(operational research)」(以數學模型等方式優化、改良現有的作業程序)提升反潛作戰效率。1944年，受聘為愛丁堡一所新興動物育種與遺傳學研究所的所長，經過一番系所改組，沃丁頓最後成了遺傳學研究所的榮譽所長。相較於戰前的鋒芒，1950及1960年代他所做的研究大部分都相形失色，主要著重在利用電子顯微鏡更仔細的觀察卵及胚胎，或是用同位素追蹤胚胎的生化合成與物質運送。

【後天性狀的遺傳】 1940年代晚期到1950年代早期，沃丁頓致力於他最後一個流傳於後世的研究—「遺傳同化(genetic assimilation)」的現象。沃丁頓想要解釋的是一種早先稱為「偽外因適應(pseudoexogenous adaptation)」的現象，鴕鳥腹部皮膚的突起硬繭就是一個知名的例子。表皮受到長期反覆磨擦會生成硬繭，當鴕鳥坐下時，會摩擦到腹側的兩個區塊，就是硬繭所在的位置。神奇的是，這並不是後天產生的，而是早在胚胎發育時就生成，所以鴕鳥一孵化出來腹部就擁有兩塊硬繭。而他認為關鍵在於，外力可以造成大規模的質性型態變異，但是對外力的勝任性(competence)是取決於多個基因點位(loci)的量性變異。如果施以某些處理造成一部分個體型態上的改變，那藉由對這群個體人工選殖，所產生的族群變不再需要外來處理就能自然產生型態變異。沃丁頓在果蠅身上得到了類似的實驗結果，缺橫隔脈果蠅實驗就是一個很清楚的例子：果蠅的翅膀中間有一條細微的橫向翅脈，如果在蛹化期間短暫施以高溫的話，這條翅脈就會不見；如果挑選這些沒有橫膈脈的果蠅，連續幾代施以高溫衝擊和選殖，那麼接下來產生的族群中，有很高比例會是自然生成的缺橫膈脈型態。沃丁頓特別強調他的「渠道化」觀念對於了解遺傳同化至關重要，因為由本質上的量性變異轉化成質性改變靠的是發育途徑的切換。

沃丁頓稍晚的研究都較不引人入勝，但是他開始積極的提倡理論生物學，巔峰時期他曾獲克斐勒基金會(同時也補助沃丁頓早期誘導因子的研究)補助，在義大利科摩湖賽爾貝羅尼別墅舉辦四場研討會。與會研究分成四卷由愛丁堡大學出版社出版發行，集合許多雜七雜八的文章，談論生物學是否能有通用的理論，還有一些專門針對發育學和演化學的假說。

沃丁頓是20世紀生物史上的傳奇人物，除了本文談論的科學成就，他也是藝術方面的行家，私下熟識許多當代有名的藝術家、雕刻家和建築師。他的科學傳奇包含兩大重要發現：高等脊椎動物的組織原和遺傳同化現象，此外還有他極力提倡的理論生物學，以及對表徵遺傳地景精彩的描述；是他發現了哺乳類的組織原，也是他前瞻性的利用動態系統思考基因網絡和發育。他在年輕一輩的生物學家間默默無聞，因為他研究的不是分子生物學主流。然而，現今我們最大的挑戰是在越加龐大及快速基因體資訊中，找出隱身其中、微乎其微的關鍵生物學現象，或許我們可以設計一些理論生物學的方法來迎戰，而在這過程中，不結果如何，沃丁頓的想法必定將會重出江湖。

原文出處:
Conrad Hal Waddington: the last Renaissance biologist?, Jonathan M. W. Slack, Nature Reviews Genetics 3, 889-895 (November 2002) | doi:10.1038/nrg933
http://www.nature.com/nrg/journal/v3/n11/full/nrg933.html
中文全文下載

延伸閱讀:

關於沃丁頓:
wikipedia-C. H. Waddington
C.H. Waddington, British embryologist

Induction and the Origins of Developmental Genetics
Epigenetic Landscape
胚胎誘導作用

Classical Papers:
Conrad H. Waddington’s contributions to avian and mammalian development, 1930-1940
Epigenetic Landscaping: Waddington's Use of Cell Fate Bifrucation Diagram
Genetic Assimilation of an Acquired Character